Pesquisadores da Medicina da Johns Hopkins descobriram um possível motivo pelo qual pacientes com a síndrome de Loeys-Dietz, uma doença genética que afeta o tecido conectivo, têm mais chances de desenvolver aneurismas na raiz da aorta. A aorta é a principal artéria que transporta sangue do coração para o resto do corpo.
A síndrome de Loeys-Dietz impacta várias áreas do corpo, como rosto, ossos, pele, sistema digestivo e cardiovascular. Os aneurismas são uma característica comum da síndrome e acontecem quando o diâmetro de um vaso sanguíneo aumenta 50% do tamanho normal. Essa condição pode levar a lacerações ou rupturas que podem ser fatais. Ainda que aneurismas possam aparecer em qualquer artéria, a raiz da aorta, que fica mais perto do coração, é o lugar mais arriscado, segundo os pesquisadores.
Os resultados deste estudo, publicados em 20 de novembro na revista Nature Cardiovascular Research, mostram que as células musculares lisas na raiz da aorta de camundongos com essa síndrome produzem muita proteína Gata4. Isso deixa essas células vulneráveis a aneurismas.
Os camundongos apresentam uma mutação no gene Tgfbr1, que é um dos sete genes alterados em pacientes com a síndrome de Loeys-Dietz. Essa mutação já havia sido encontrada antes em pacientes, o que dá mais confiança sobre a relevância das descobertas para humanos, de acordo com Hal Dietz III, professor de Medicina e Genética da Johns Hopkins.
Identificar os fatores de risco para aneurismas aórticos em pacientes com síndrome de Loeys-Dietz é uma prioridade na pesquisa, afirma Elena MacFarlane, professora assistente de medicina genética na Johns Hopkins.
“Para muitos pacientes, a raiz da aorta é como o canário na mina de carvão, sendo a primeira parte que se dilata. Isso indica que o vaso está perdendo sua integridade”, diz MacFarlane. “Compreender o que torna essa área vulnerável pode ajudar a entender como a síndrome progride e como os tratamentos podem ajudar a retardar ou prevenir complicações.”
A síndrome de Loeys-Dietz foi identificada em 2005 por Bart Loeys e Hal Dietz na Johns Hopkins. A pesquisa de Dietz também abrange a síndrome de Marfan, que é outra desordem genética com características semelhantes. Victor McKusick, falecido, é considerado um dos pais da genética humana como disciplina médica e ajudou a descrever características da síndrome de Marfan.
Estima-se que a síndrome de Loeys-Dietz afete uma em cada 50 mil pessoas. Um dos medicamentos disponíveis para tratar essa síndrome são os bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRAs), que geralmente são usados para tratar pressão alta. Esses medicamentos podem retardar o progresso de aneurismas em modelos de camundongos e em pacientes com síndrome de Marfan, podendo reduzir o risco de lacerações, morte precoce ou a necessidade de cirurgia.
“As novas descobertas podem nos ajudar a entender melhor por que a raiz da aorta tende a se dilatar em pacientes com síndrome de Loeys-Dietz”, diz Dietz. “Essa pesquisa pode ajudar a melhorar as estratégias de tratamento para essa condição e para outras desordens do tecido conectivo vascular.”
Para iniciar o estudo atual, Emily Bramel, que agora é pesquisadora no Broad Institute em Boston, analisou camundongos geneticamente modificados que apresentavam características da síndrome de Loeys-Dietz, incluindo aneurismas na raiz da aorta. Ela, que trabalhou no laboratório de MacFarlane durante seus estudos na Johns Hopkins, comparou suas descobertas com dados de células aórticas coletadas, com permissão, de pessoas que têm a síndrome. Esses dados foram compartilhados por cirurgiões cardíacos da Universidade de Stanford.
A comparação entre células aórticas de humanos e camundongos foi facilitada por uma ferramenta criada pela cientista Genevieve Stein-O’Brien, que ajuda a comparar padrões de expressão de genes entre tecidos e espécies.
“Encontramos que as células com altos níveis de Gata4 estavam mais presentes na raiz da aorta de camundongos e humanos com síndrome de Loeys-Dietz, levantando a questão se isso contribui para a vulnerabilidade à formação de aneurismas”, comenta MacFarlane.
As células musculares lisas com a mutação Tgfbr1 parecem não conseguir degradar adequadamente o excesso de proteína Gata4, resultando em acúmulo dessa proteína. Embora Gata4 seja fundamental para vários processos, os cientistas alertam que seu excesso pode ser prejudicial, pois leva a níveis elevados do receptor de angiotensina II, que é o alvo dos BRAs.
Como Gata4 é essencial para o desenvolvimento de múltiplos sistemas do corpo, MacFarlane afirma que é improvável que medicamentos possam mexer diretamente com a proteína sem causar problemas. Contudo, em estudos futuros, os cientistas esperam entender por que a mutação que causa a síndrome de Loeys-Dietz resulta em acúmulos de Gata4.
“O processo que desencadeia o excesso de Gata4 pode ser alvo de um medicamento no futuro”, afirma MacFarlane. “Só precisamos entender como isso acontece.”
Além de Bramel, MacFarlane e Dietz, outros cientistas que contribuíram para esse trabalho incluem Wendy Espinoza Camejo, Tyler Creamer, Leda Restrepo, Muzna Saqib, Rustam Bagirzadeh, Anthony Zeng e Jacob Mitchell da Johns Hopkins.
A pesquisa foi financiada por diversas instituições, incluindo os Institutos Nacionais da Saúde, a Fundação Marfan, a Fundação da Síndrome de Loeys-Dietz e o Centro Broccoli para Doenças Aórticas da Johns Hopkins.