Por que os neurônios morrem na demência e como isso pode ser retardado?
Um grupo de pesquisa, liderado pelo Prof. Marcus Conrad, do Instituto de Metabolismo e Morte Celular em Munique, revelou como as células nervosas se protegem da morte celular ferroptótica. O estudo foi publicado na revista Cell.
As descobertas se concentraram na selenoenzima chamada glutatio peroxidase 4 (GPX4). Essa enzima é crucial para evitar danos nas células. Uma única alteração genética que afeta a GPX4 pode desestabilizar uma função importante da enzima. Quando essa mutação é herdada por crianças, pode resultar em uma forma severa de demência de início precoce.
O papel da GPX4 na proteção dos neurônios
Quando a GPX4 funciona adequadamente, ela posiciona um pequeno loop de proteína, que é como uma “barbatana”, na membrana dos neurônios. Isso permite que a GPX4 neutralize peróxidos lipídicos, moléculas prejudiciais que, se não controladas, danificariam a membrana celular.
A metáfora da “barbatana”
O Prof. Conrad comparou a GPX4 a uma prancha de surf. “Com sua barbatana imersa na membrana celular, ela desliza pela superfície interna e desintoxica os peróxidos lipídicos enquanto avança.” Nas crianças com demência precoce, uma mutação resulta na alteração dessa “barbatana”. A enzima modificada não consegue mais se inserir corretamente na membrana, permitindo que os peróxidos lipídicos se acumulem. Isso deixa a membrana vulnerável, desencadeia a ferroptose, a célula se rompe e os neurônios são perdidos.
Pesquisa e descobertas iniciais
A pesquisa começou com três crianças nos Estados Unidos que apresentam uma forma raríssima de demência na infância. Todas possuem a mesma alteração no gene GPX4, chamada de mutação R152H. Os cientistas conseguiram usar células de uma dessas crianças, reprogramando-as para um estado similar a células-tronco, para estudar os efeitos da mutação. A partir dessas células-tronco, eles cultivaram neurônios corticiais e estruturas cerebrais em 3D conhecidas como organoides cerebrais.
Estudo em modelos de camundongos
Para investigar como a mutação afeta o organismo inteiro, a equipe introduziu a variante R152H em um modelo de camundongo. Com isso, foi possível modificar a enzima GPX4 em tipos específicos de células nervosas. Os camundongos começaram a apresentar sérios problemas motores, perda significativa de neurônios no córtex cerebral e cerebelo, e fortes respostas inflamatórias no sistema nervoso. Essas observações se assemelhavam ao que foi detectado nas crianças afetadas e também eram semelhantes aos padrões em doenças neurodegenerativas.
Análise de proteínas
Além disso, a equipe analisou como os níveis de proteínas mudaram no modelo usado. As mudanças eram semelhantes às documentadas em pacientes com Alzheimer. Vários componentes que aumentam ou diminuem nos doentes de Alzheimer mostraram as mesmas alterações nos camundongos que não tinham GPX4 funcional. Isso indica que o estresse ferroptótico pode estar associado não apenas a essa condição rara na infância, mas também a distúrbios de demência mais comuns.
Repensando as causas da demência
A Dra. Svenja Lorenz, uma das autoras principais, comentou sobre os dados: “Estes mostram que a ferroptose pode ser uma força motriz por trás da morte neuronal, e não apenas um efeito colateral.” Tradicionalmente, as pesquisas sobre demência focaram em depósitos de proteínas no cérebro, como as placas de amiloide β. Agora, o enfoque está mais nos danos às membranas celulares que desencadeiam essa degeneração.
Bloqueando a ferroptose
Os primeiros testes indicam que bloquear a ferroptose pode diminuir a morte celular resultante da perda de GPX4, tanto em culturas de células quanto no modelo de camundongo. “Isso é uma prova de conceito importante, mas ainda não é uma terapia”, explica o Dr. Tobias Seibt, nefrologista da Universidade LMU de Munique. O Dr. Adam Wahida, também coautor do estudo, sugere que, a longo prazo, podem surgir estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar esse sistema de proteção. No entanto, neste momento, a pesquisa ainda está em fase básica.
Colaboração e descobertas
O projeto reflete uma ampla colaboração científica que se estendeu por vários anos, envolvendo genética, biologia estrutural, pesquisa com células-tronco e neurociência. Participaram dezenas de cientistas de instituições ao redor do mundo. “Levou quase 14 anos para conectar um pequeno elemento estrutural de uma única enzima a uma doença humana severa,” disse Conrad. “Projetos assim mostram a importância de garantir financiamento a longo prazo para pesquisas básicas e equipes multidisciplinares internacionais. Isso é essencial na busca por entender doenças complexas como a demência e outras doenças neurodegenerativas.”
Conclusão
A pesquisa feita pelo grupo de Conrad mostra como a compreensão da morte neuronal na demência pode abrir novas portas para tratamentos. Ao focar nos mecanismos celulares e nas interações das proteínas, as perspectivas para a evolução do conhecimento sobre a demência estão se expandindo, trazendo esperança para novas estratégias de intervenção.