Cientistas do Weill Cornell Medicine descobriram um novo fator que pode contribuir para a demência: radicais livres gerados em uma parte específica das células de suporte do cérebro, chamadas astrócitos. O estudo, publicado em 4 de novembro na revista Nature Metabolism, constatou que bloquear esse local específico diminuiu a inflamação e protegeu os neurônios. Os resultados indicam uma nova estratégia promissora para tratar doenças neurodegenerativas, como demência frontotemporal e Alzheimer.
“Estou super empolgada com o potencial desta pesquisa”, comentou a Dra. Anna Orr, professora associada de pesquisa em demência frontotemporal no Instituto de Pesquisa do Cérebro e da Mente Feil, que co-liderou o estudo. “Agora podemos mirar em mecanismos específicos e atacar os locais exatos relevantes para a doença.”
Como as Mitocôndrias e os Radicais Livres Afetam o Cérebro
A pesquisa focou nas mitocôndrias, estruturas celulares que produzem energia. Elas transformam alimentos em energia utilizável e, nesse processo, liberam espécies reativas de oxigênio (ROS), conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, os ROS ajudam a regular funções essenciais das células, mas a produção em excesso pode causar danos.
“Décadas de pesquisa implicam os ROS mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, afirmou o Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Instituto de Pesquisa do Cérebro e da Mente Feil, que também co-liderou a pesquisa. “Por causa dessa ligação, cientistas testaram antioxidantes como uma possível solução para neutralizar os ROS e desacelerar a neurodegeneração, mas a maioria dos testes clínicos falhou.” De acordo com o Dr. Orr, “essa falta de sucesso pode ser devido à incapacidade dos antioxidantes de bloquear os ROS na fonte, sem alterar o metabolismo celular.”
Uma Nova Maneira de Parar Radicais Livres Prejudiciais
Durante sua pesquisa pós-doutoral, Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos para encontrar moléculas que suprimem especificamente os ROS em locais individuais das mitocôndrias, mantendo as funções normais intactas. Com essa abordagem, a equipe identificou um grupo de compostos chamado S3QELs (“sequels”), que mostraram potencial para bloquear a atividade prejudicial dos ROS.
A pesquisa destacou o Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ROS que podem vazar para o resto da célula e causar danos. Para a surpresa da equipe, os ROS em excesso não vinham dos neurônios, mas dos astrócitos. Essas células, que não são neurônios, dão suporte estrutural e metabólico para os neurônios.
“Quando adicionamos os S3QELs, vimos uma proteção significativa dos neurônios, mas isso só aconteceu na presença dos astrócitos”, revelou Daniel Barnett, estudante de pós-graduação no laboratório de Orr e autor principal do estudo. “Isso sugeriu que os ROS provenientes do Complexo III causavam pelo menos parte da patologia neuronal.”
Experimentos adicionais mostraram que, quando os astrócitos eram expostos a fatores relacionados à doença, como moléculas inflamatórias ou proteínas associadas à demência (como o beta-amiloide), a produção de ROS mitocondriais aumentava dramaticamente. O tratamento com S3QELs suprimiu grande parte desse aumento, enquanto bloquear outras fontes de ROS não surtiu o mesmo efeito.
Barnett descobriu que os ROS oxidavam certas proteínas imunológicas e metabólicas ligadas a doenças neurológicas, mudando a atividade de milhares de genes associados à inflamação e à demência. “A precisão desses mecanismos não havia sido apreciada antes, especialmente em células do cérebro”, afirmou a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito sutil, onde gatilhos específicos induzem ROS de locais mitocondriais concretos para afetar alvos específicos.”
Resultados Promissores em Modelos Animais
Quando a equipe administrou o composto S3QEL a camundongos modificados geneticamente para simular demência frontotemporal, notaram uma ativação reduzida dos astrócitos, níveis menores de expressão gênica inflamatória e uma diminuição em uma modificação da proteína tau associada à demência. O mais impressionante é que esses efeitos apareceram mesmo quando o tratamento começou após o início dos sintomas.
O tratamento prolongado melhorou a longevidade dos camundongos, foi bem tolerado e não apresentou efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr acredita que isso se deve à ação altamente direcionada do composto. A equipe planeja continuar desenvolvendo os compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor de pesquisa em neurociência no Instituto de Pesquisa do Cérebro e da Mente.
Além disso, eles pretendem investigar como genes associados à doença influenciam a produção de ROS e se algumas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazer isso alterando a atividade dos ROS mitocondriais.
Mudando a Forma Como os Cientistas Pensam Sobre Radicais Livres
“O estudo realmente mudou nossa forma de pensar sobre radicais livres e abriu muitas novas avenidas de investigação”, disse Dr. Adam Orr. O potencial dessas descobertas para abrir novas abordagens de pesquisa sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.